Neues Krebsmittel wirkt wie eine molekulare „Umarmung des Todes“ und verdoppelt Überlebenszeit
Seit Jahrzehnten versuchen Forscher vergeblich, das Protein RAS zu blockieren, einen entscheidenden Schalter für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ein neues Medikament trickst es nun mit einem molekularen Kleber aus - und verdoppelt die Überlebenszeit.
Die „Umarmung des Todes“: Wie ein neues Molekül den tödlichsten Krebs austrickst
Es ist eine medizinische Hiobsbotschaft, die jedes Jahr Zehntausende Menschen in Deutschland, Österreich und der Schweiz erhalten: fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Diagnose kommt fast immer zu spät, die Operation ist dann meist unmöglich, und die Chemotherapie erkauft den Patienten oft nur wenige Monate. Das Pankreaskarzinom gilt als eine der hartnäckigsten Festungen der Onkologie. Seit Jahrzehnten scheitern Forscher an dem molekularen Hauptschalter dieser Erkrankung, einem unkontrolliert feuernden Protein namens RAS. Doch nun könnten Wissenschaftler einen Weg gefunden haben, diesen Schalter nicht nur zu blockieren, sondern ihn mit einem biochemischen Trick regelrecht zu verkleben. Die Ergebnisse sind so vielversprechend, dass selbst vorsichtige Experten von einem Wendepunkt sprechen.
Warum ist Bauchspeicheldrüsenkrebs so schwer zu behandeln?
Um die Euphorie zu verstehen, die ein einziges Medikament auslösen kann, muss man die Trostlosigkeit der aktuellen Lage begreifen. In der westlichen Welt ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas eine vergleichsweise seltene, aber extrem tödliche Erkrankung. Nur etwa drei Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Krebs sind fünf Jahre nach der Diagnose noch am Leben. „Es ist eine wirklich verheerende Krankheit, und wir hatten nicht viele Therapieoptionen“, erklärt Shubham Pant, ein onkologischer Prüfarzt vom renommierten University of Texas MD Anderson Cancer Center. Das Problem liegt tief in der Biologie der Tumorzelle verborgen. Der Motor des unkontrollierten Wachstums ist in den meisten Fällen eine mutierte Form des RAS-Proteins. Dieses Protein funktioniert normalerweise wie ein binärer Schalter, der Zellteilung an- und ausschaltet. Bei Pankreaskrebs klemmt dieser Schalter in der „Ein“-Position und gibt permanent den Befehl zum Wachsen.
Jahrzehntelang galt RAS als „unantastbar“ (undruggable). Der Grund: Die molekulare Struktur des Proteins ist ungewöhnlich glatt. Ihm fehlen die tiefen Taschen und Rillen, in die sich herkömmliche Medikamente wie ein Schlüssel ins Schloss setzen lassen, um es zu blockieren. Es war, als versuche man, eine glatte Stahlkugel mit einer Zange zu fassen. Dieser Misserfolg führte zu einer langen Reihe von Rückschlägen in der Forschung, die Anirban Maitra, ein Pankreaskrebs-Spezialist der NYU Langone Health, mit den Worten kommentiert: „Es hat eine Serie von Strikeouts gegeben.“
Was ist der Trick mit dem molekularen Kleber?
Die Lösung dieses Problems kommt aus einem kalifornischen Biotech-Unternehmen und trägt den Namen Daraxonrasib. Statt zu versuchen, RAS direkt mit roher Gewalt zu blockieren, nutzt das Molekül eine List. Der Wirkstoff wirkt als eine Art molekularer Klebstoff. Er heftet sich zunächst an ein zelleigenes Transportprotein namens Cyclophilin A. Dieser Komplex koppelt dann an das glatte RAS-Protein und zwingt es in eine inaktive Starre. Anirban Maitra beschreibt diesen Vorgang bildhaft: Es sei „wie eine Umarmung des Todes“ („like an embrace of death“). Der Tumor erhält keine Wachstumssignale mehr und stirbt ab.
Die Wirksamkeit dieser Strategie wurde auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago präsentiert. In einer Phase-III-Studie - dem letzten und entscheidenden Test vor einer möglichen Zulassung - wurde die tägliche Pille mit einer intravenösen Standard-Chemotherapie verglichen. Alle 500 Patienten hatten fortgeschrittenen Krebs und waren bereits erfolglos vorbehandelt worden. Die Ergebnisse waren drastisch: Patienten unter Daraxonrasib lebten im Median 13 Monate nach Therapiebeginn, während es unter Chemotherapie weniger als sieben Monate waren. Das Medikament verdoppelte also nahezu die Überlebenszeit. „Das klingt vielleicht nicht nach viel, aber es ist eine drastische Verbesserung“, betont Andrew Coveler, Onkologe am Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle.
Ist das nun die Heilung?
Trotz der bahnbrechenden Zahlen warnt die medizinische Gemeinschaft vor übertriebenen Hoffnungen. Die Therapie ist kein Allheilmittel und kein Ersatz für eine Heilung. „Das ist kein Wundermittel. Wir haben Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht geheilt. Ich kann das nicht genug betonen“, mahnt Anirban Maitra eindringlich. Der Krebs bleibt auch mit diesem Medikament letztlich tödlich. Daraxonrasib kauft den Patienten wertvolle, oft symptomärmere Zeit - ein Quantensprung im Vergleich zum Standard, aber nicht der Endpunkt der Forschung. Benjamin Musher, ein gastrointestinaler Onkologe am Baylor College of Medicine, sieht in dem Medikament dennoch einen fundamentalen Durchbruch. Es sei „eine Riesensache“, weil es die Tür zu einer völlig neuen Welt der Forschung aufstoße. Der Nachweis, dass man RAS austricksen kann, ist laut Musher die Grundlage für künftige, vielleicht noch wirksamere Kombinationstherapien. Man habe einen „Home Run“ erzielt, aber noch nicht die Weltmeisterschaft gewonnen, so Maitra. Die Fachwelt rechnet fest mit einer baldigen Zulassung durch die US-Arzneimittelbehörde FDA.
Was sind die Nebenwirkungen des neuen Ansatzes?
Ein bedeutender Vorteil der zielgerichteten Therapie gegenüber der toxischen Chemotherapie liegt im Verträglichkeitsprofil. Während der Studie brachen nur etwa ein Prozent der Patienten die Einnahme von Daraxonrasib aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit elf Prozent im Chemotherapie-Arm. Die Kehrseite ist eine dermatologische Besonderheit: Etwa 90 Prozent der Patienten entwickeln einen Hautausschlag, der von mild bis „ziemlich heftig“ reichen kann, wie Benjamin Musher erklärt. Er beginnt meist im Gesicht und kann sich über Kopfhaut, Brust und Rücken ausbreiten. Diese Entzündung ist behandelbar, erfordert aber eine speziell angepasste Pflege mit Cremes und Medikamenten, die Onkologen in Zukunft routinemäßig beherrschen müssen. Auch Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten. Entscheidend ist jedoch, dass diese Nebenwirkungen den Alltag oft weniger stark einschränken als die Erschöpfung und Immunschwäche unter Chemotherapie. Der Prüfarzt Shubham Pant berichtet von einem Patienten, dessen Schmerzen unter dem Medikament so stark nachließen, dass er wieder mit dem Golfspielen begann und eine hohe Lebensqualität zurückgewann.
Was kommt nach dem Strikeout?
Die Geschichte von Daraxonrasib ist mehr als eine klinische Erfolgsmeldung. Sie zeigt, wie ein Perspektivwechsel in der Grundlagenforschung ein unantastbares Ziel doch noch angreifbar machen kann. Für die rund 21.000 Menschen, die allein in Deutschland jährlich an einem Pankreaskarzinom erkranken, könnte die Pille eine neue Brücke in die Zukunft sein - eine Zeit, in der diese gefürchtete Diagnose zu einer chronischen, wenn auch weiterhin ernsten, Erkrankung wird. Während Revolution Medicines bereits ein erweitertes Zugangsprogramm für schwer kranke Patienten ohne andere Optionen gestartet hat, läuft die klinische Forschung längst weiter. Wissenschaftler wie Benjamin Musher testen bereits heute, wie sich die molekulare „Todesumarmung“ mit klassischen Zytostatika oder Immuntherapien kombinieren lässt, um die Überlebenskurve noch weiter nach oben zu biegen.
Quellen:
- Nanofiber implant delivers three drugs, doubles survival in glioblastoma mice (Phys.org)
- STAT+: BioNTech and Pfizer tout bispecifics data, and Pazdur sees silver lining at FDA (STAT News)
- A new pancreatic cancer pill may be a game changer for patients (Science News)
- STAT+: For prostate cancer patients set on surgery, new hormone regimen may improve outcomes, study finds (STAT News)
- Bronze Age 5-year-old’s skull found in Uzbekistan is the oldest known evidence of surgery in Central Asia (Live Science)
- Teclistamab extends remission in relapsed myeloma, with 70% progression-free at 18 months (Medical Xpress)
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