Wie ein verklumpendes Protein die Kraftwerke der Nervenzellen lahmlegt und ein neuer Wirkstoff das stoppt

Eine Substanz, die zugleich das Gehirn schützt, das Herz stärkt und das Fell ergrauen lässt - genauer gesagt, es daran hindert. Was wie eine märchenhafte Verjüngungskur klingt, war eine präzise beobachtete Nebenwirkung in einem Tierversuch an der ETH Zürich. Die Mäuse, die den Wirkstoff mit der nüchternen Bezeichnung „Compound 10“ erhielten, entwickelten im Alter nicht nur weniger Alzheimer-typische Ablagerungen im Gehirn, sondern auch weniger graue Haare. Hinter dieser kuriosen Beobachtung steckt ein neues, fundamentales Verständnis davon, wie Alzheimer im Innersten der Zellen entstehen könnte - und wie sich dieser zerstörerische Prozess aufhalten lässt.

Ein Protein mit zwei Gesichtern

Im Zentrum der Entdeckung steht ein Protein, das im Körper allgegenwärtig ist: die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2, kurz GRK2. Es reguliert, wie Zellen auf Signale von außen reagieren und sich an Stress anpassen. Im Gehirn ist es essenziell für die gesunde Funktion der Nervenzellen. Doch GRK2 hat eine dunkle Seite. Es existiert in zwei Formen: einer aktiven und einer inaktiven. Die Arbeitsgruppe um Ursula Quitterer, Professorin für Molekulare Pharmakologie an der ETH Zürich, entdeckte in Hirngewebeproben von Menschen mit Demenz, dass sich die inaktive Form in auffällig großen Mengen ansammelt. Bei gesunden Menschen war das nicht der Fall.

Diese Anhäufung blieb nicht folgenlos. In weiteren Experimenten mit Mäusen, die Alzheimer-ähnliche Symptome entwickeln, zeigte sich, dass die inaktiven GRK2-Moleküle dazu neigen, miteinander zu verklumpen. Diese Aggregate heften sich gezielt an die Mitochondrien, die Kraftwerke der Zellen. „Die GRK2-Aggregate blockieren die Poren der Mitochondrien, verringern die Energiemenge, die sie liefern können, und führen zu einer Stresssituation in den Zellen“, erklärt Quitterer den Mechanismus. Die unmittelbare Folge: Ein chronisches Energiedefizit, das die empfindlichen Nervenzellen schwächt und schließlich absterben lässt.

Ein Teufelskreis aus Amyloid und Zellstress

Die verklumpten GRK2-Proteine leisten jedoch noch mehr Schaden. Das Team fand Hinweise darauf, dass die Anwesenheit der Aggregate die Produktion von Amyloid-beta anregt - genau jenes Protein, dessen Ablagerungen im Gehirn als ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit gelten. Damit spannt sich ein fataler Teufelskreis auf: Amyloid-beta setzt die Zellen unter Stress, was die Bildung von noch mehr inaktivem GRK2 fördert. Dieses verklumpt erneut, legt weitere Mitochondrien lahm und treibt abermals die Amyloid-Produktion an. Es ist eine selbstverstärkende Abwärtsspirale, die den kognitiven Verfall beschleunigt.

Hier eröffnete sich ein völlig neuer Ansatzpunkt für eine Therapie. Bisherige Alzheimer-Medikamente zielen primär darauf ab, die Amyloid-Plaques selbst zu beseitigen oder ihre Entstehung zu hemmen. Die Strategie des ETH-Teams setzt früher und grundlegender an: nicht beim Amyloid, sondern bei den zellulären Akteuren, die das Desaster erst in Gang bringen. Das Ziel war, die Verklumpung des inaktiven GRK2 von vornherein zu unterbinden, um die Kraftwerke der Zellen zu schützen und so die gesamte Kaskade zu durchbrechen.

„Compound 10“ - ein Schutzschild für die Mitochondrien

Aus einer Reihe experimenteller Verbindungen, die in Zellkulturen und schließlich in Mäusen getestet wurden, erwies sich eine als die mit Abstand wirksamste: Compound 10. Die Substanz verhindert, dass sich die inaktiven GRK2-Moleküle überhaupt zu schädlichen Aggregaten zusammenlagern. Dadurch blieben die Mitochondrien funktionsfähig, und die Neuronen konnten weiterhin ausreichend Energie produzieren. In den Tiermodellen führte dies zu einer messbaren Reduktion der Amyloid-Ablagerungen, weniger Nervenzellverlust und einer insgesamt verlangsamten Krankheitsprogression. Die behandelten Mäuse lebten zudem länger.

Dass die Wirkung über das Gehirn hinausreichte, zeigte sich an den körperlichen Begleiterscheinungen. Neben der verbesserten Herzfunktion fiel den Forschenden ein ungewöhnliches Detail auf: Das Fell der behandelten Tiere ergraute im Alter deutlich weniger als das der unbehandelten Kontrollgruppe. Solche „Nebeneffekte“ sind mehr als nur eine Anekdote. Sie deuten darauf hin, dass der Mechanismus, den Compound 10 anspricht, mit fundamentalen Prozessen des Alterns selbst verknüpft sein könnte. GRK2, so scheint es, ist nicht nur ein Treiber der Alzheimer-Erkrankung, sondern ein bislang unterschätzter Regulator des zellulären Alterns insgesamt.

Der lange Atem der Grundlagenforschung

Der Weg zu diesen Erkenntnissen war fast zwei Jahrzehnte lang. Er begann mit Gewebeproben, die Quitterer von einem Kollegen des Ain Shams University Hospital in Kairo erhalten hatte. Die Proben stammten von Tumoroperationen und entstammten sowohl Gehirnen von Menschen mit als auch ohne Demenz. Sie bildeten den Grundstein für die ersten vergleichenden Analysen. Dass die Arbeit so viel Zeit in Anspruch nahm, liegt in der Natur der Alzheimer-Forschung. Da es sich um eine Alterskrankheit handelt, mussten die Forschenden mit sehr alten Mäusen arbeiten - bis zu zwei Jahre alten Tieren. Für jedes einzelne Experiment bedeutete das eine Laufzeit, die in der Krebsforschung, wie Quitterer anmerkt, kaum vorstellbar wäre. „Es hat so lange gedauert, einfach weil in der Alzheimer-Forschung alles so lange dauert“, fasst sie lakonisch zusammen.

Die Grundlagenforschung ist nun abgeschlossen, ein Patent auf Compound 10 wurde angemeldet. Die ETH Zürich sucht aktiv nach einem Unternehmen, das die Substanz in Richtung Medikamentenentwicklung weiterführen möchte. Bis zu Tests am Menschen ist der Weg noch weit, und die hohen Hürden der klinischen Prüfung werden zeigen müssen, ob der bei Mäusen beobachtete Schutz auf den Menschen übertragbar ist. Dennoch markiert die Identifizierung von GRK2 als Angriffspunkt einen konzeptionellen Fortschritt. „Alzheimer ist eine sehr komplexe Krankheit“, sagt Quitterer. Aktuelle Medikamente heilen nicht, sondern verzögern das Fortschreiten allenfalls um einige Monate. „Deshalb ist es so wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein identifiziert haben, sowie einen Wirkstoff, der über diesen und damit einen völlig anderen Mechanismus wirkt als die bisherigen Alzheimer-Medikamente.“ Das Fernziel ist eine Kombinationstherapie aus Compound 10 und etablierten Wirkstoffen, die den Patienten einen greifbaren Zugewinn an Lebensqualität und Zeit verschaffen könnte.

Quellen:

• Scientists found a new Alzheimer’s trigger and a drug that stops it (ScienceDaily - All)
• STAT+: Combination of pancreatic cancer drugs from Tango, Revolution leads to high response rate (STAT News)
• Opinion: $2 million gene therapy cures require a financing model (STAT News)
• U.S. Cities See Public Transit Use Grow as Fuel Prices Remain High (Yale Environment 360)
• Why are so many young people getting cancer? What researchers do and don’t know (Nature - News)
• STAT+: Competition for obesity drugs, clinical blind spots, and more news from ADA (STAT News)

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Kinetyra